研究背景
诱导产生高亲和力抗体（Ab）介导的免疫反应是大多数疫苗接种的目标。该反应过程中通常在早期涉及T细胞依赖性的B细胞激活以及免疫原特异性的B细胞增殖，从而产生主要分泌低亲和力免疫球蛋白 M（IgM）抗体的滤泡外浆母细胞（PBs）或早期记忆 B 细胞（MBCs），而其余的细胞则迁移到滤泡中心，启动生发中心（GC）反应。在生发中心内，B 细胞经历其 B 细胞受体（BCR）基因的重排、亲和力选择等成熟过程。随着时间的推移，被选择的 B 细胞将以记忆 B 细胞（MBCs）的形式离开，或者成为分泌抗体的浆母细胞和浆细胞（统称为分泌抗体的细胞ASCs），其中一些细胞会存活很长时间。机体预防再次感染时，记忆性B细胞并且能够影响后续针对相同或相关病原体的生发中心反应的特性。例如，初次感染流感病毒或严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（SARS-CoV-2）会影响在后续感染时所针对的表位，这种现象被称为 “原始抗原原罪” 或 “抗原优先性”。抗体可以通过掩盖表位来限制免疫反应，与此同时，抗原-抗体免疫复合物通过招募经典补体系统以及表达 Fc 受体（FcR）的细胞（如树突状细胞和滤泡树突状细胞）来增强免疫原性。
在生发中心启动阶段，B细胞受体亲和力是B细胞捕获抗原的关键决定因素，因而也是参与免疫反应的关键因素。与B细胞受体针对相同表位的低亲和力抗体能够促进生发中心的规模扩大，而高亲和力抗体会干扰生发中心的形成。此外，生发中心产生的抗体对表位的掩盖作用，通过增强针对原本处于次要地位的表位的细胞的竞争力，促使生发中心 B 细胞库的多样化。最后，高受体亲和力B细胞有利于分化为分泌抗体的细胞，而这一过程可以被表位竞争性抗体选择性地阻断。因此，抗体对免疫反应的影响取决于它们的特异性、亲和力和数量。然而，这些参数之间的相互关系，以及它们对 B 细胞分化为进入生发中心的细胞、记忆 B 细胞和分泌抗体的细胞这一命运三分叉的影响，目前仍未得到很好的解释。特别是，抗体究竟在何时以及如何调节生发中心的启动，对长期免疫反应会产生何种影响，以及这与反应性 B 细胞的亲和力和精细特异性有何关联，都是重要且尚未解决的问题。
研究亮点
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抗体“双刃剑”效应
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竞争性抗体（与B细胞受体结合同一表位）会抑制B细胞反应，需高剂量/高亲和力才有效。
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互补性抗体（结合非重叠表位）则能促进低亲和力B细胞活化，推动其分化为抗体分泌细胞（ASC），并增强生发中心（GC）反应。
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剂量决定命运
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微量互补性抗体（如1μg）即可将低亲和力抗原的免疫应答提升数百倍，甚至突破B细胞激活的亲和力阈值。
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高剂量抗体则偏向诱导ASC分化，减少GC参与，实现免疫应答的精准调控。
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mRNA疫苗的“增效秘籍”
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将互补性抗体与mRNA疫苗联用，显著提升针对新冠病毒RBD蛋白的GC反应和抗体持久性，为mRNA技术优化提供新策略。
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机制揭秘
1.抗原提呈增强
- 互补性抗体通过形成抗原-抗体复合物，促进B细胞捕获抗原并提呈给T细胞，放大低亲和力B细胞的活化信号。
2.不依赖Fc受体
- 效应机制主要依赖抗体的双价抗原结合能力，而非传统补体或Fcγ受体途径。
应用前景
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疫苗设计：定向添加表位互补性抗体或片段，可增强重组蛋白/mRNA疫苗的免疫原性，尤其适用于老年或免疫低下人群。
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免疫调控：通过抗体剂量调控B细胞分化方向，平衡短期保护（ASC）与长期记忆（GC），优化疫苗接种策略。
论文信息
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标题：Conversion of vaccines from low to high immunogenicity by antibodies with epitope complementarity
- 期刊：Immunity (IF 32.4)
- DOI：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.08.017
