研究背景
猪流行性腹泻病毒（Porcine Epidemic Diarrhea Virus, PEDV）属于冠状病毒科α属，是一种单股正链RNA病毒。该病毒感染仔猪后，会导致仔猪出现严重腹泻、呕吐和脱水症状，死亡率高达 100%，给全球养猪业造成了重大经济损失。尽管市面上已有商业疫苗，但疫苗的保护效果有限。因此，迫切需要深入解析宿主与病毒的相互作用机制，从而开发新型抗病毒策略。
PEDV 基因组编码多个结构蛋白（如刺突蛋白S、核衣壳蛋白N、膜蛋白M、包膜蛋白E）以及非结构蛋白。其中，S蛋白介导病毒入侵宿主细胞，N蛋白参与病毒RNA包装，M蛋白在病毒组装过程中起关键作用。近年来，相关研究聚焦于宿主抗病毒因子如何靶向这些病毒蛋白以抑制病毒复制。自噬作为宿主重要的天然免疫机制，能够通过溶酶体降解病原体组分，然而其在PEDV感染过程中的调控作用尚不完全明确。已有研究表明，宿主蛋白如 FUBP3、PRPF19等可通过自噬途径降解PEDV蛋白，但是DNA聚合酶家族成员POLM的抗病毒功能及其机制尚未得到探索。
POLM（DNA 聚合酶μ）是X家族DNA聚合酶成员，主要参与DNA双链断裂修复（NHEJ通路），在神经发育以及维持基因组稳定性方面发挥作用。然而，POLM是否参与抗病毒免疫过程仍不明确。本研究发现，PEDV感染能够上调POLM表达，且POLM可通过自噬-溶酶体途径降解病毒结构蛋白，这揭示了POLM在抗病毒防御中的新功能，填补了该领域的研究空白。
研究亮点
1.创新性发现：首次证实POLM通过自噬-溶酶体途径降解PEDV的关键结构蛋白（N、S2、M），抑制病毒复制。
2.调控机制：揭示转录因子FOXA1在PEDV感染中上调POLM表达，并鉴定POLM核心启动子区域（-134至-75）。
3.通路解析：阐明POLM通过招募E3泛素连接酶MARCH8和货物受体p62，形成“POLM-MARCH8-p62-自噬体”通路，靶向病毒蛋白进行泛素化标记及降解。
机制揭秘
1.POLM表达调控：PEDV感染激活FOXA1，后者结合POLM启动子区域，上调POLM表达。
2.病毒蛋白靶向：POLM直接与PEDV的N、S2、M蛋白结合，并通过自噬途径降解这些蛋白。
3.泛素化与自噬协同：
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泛素化标记：POLM招募MARCH8，催化病毒蛋白的泛素化。
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自噬降解：p62识别泛素化标记，将病毒蛋白转运至自噬溶酶体降解。
应用前景
1.抗病毒药物开发：靶向POLM-MARCH8-p62通路，设计小分子激动剂或基因疗法，增强宿主抗病毒能力。
2.疫苗辅助策略：联合现有疫苗，通过调控宿主自噬通路提升疫苗保护效力。
3.跨病毒应用潜力：该机制可能对其他冠状病毒（如SARS-CoV-2）的抗病毒研究提供新思路。
论文信息
标题：POLM inhibits porcine epidemic diarrhea virus replication by degrading multiple viral structural proteins
期刊：Journal of Virology（IF 4.0）
