研究背景 

  猪繁殖与呼吸综合征病毒2型（PRRSV-2）是养猪业的重大威胁病原之一，其感染会引发过度炎症反应、间质性肺炎甚至急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。已有研究发现，PRRSV-2感染可通过未知机制触发NLRP3炎症小体的异常激活，导致促炎细胞因子（如IL-1β、IL-18）过度释放和细胞焦亡，加剧病理损伤。NLRP3炎症小体是先天免疫系统的核心组成部分之一，但其在PRRSV-2感染中的激活机制尚不明确。

研究亮点 

1. 揭示PRRSV-2 nsp2蛋白启动炎症小体的关键作用： 

       研究发现PRRSV-2的非结构蛋白nsp2是NLRP3炎症小体的直接激活因子，其通过跨膜结构域（TM domain）与NLRP3的NACHT结构域结合，启动炎症小体组装。 

2. 阐明IKKβ依赖的信号通路： 

      nsp2通过增强NLRP3与IKKβ的相互作用，促进NLRP3向分散的反式高尔基网络（dTGN）转位并寡聚化，从而激活炎症小体。这一过程不依赖经典的NEK7蛋白。 

3. 发现病毒引发的广谱炎症机制： 

      IKKβ依赖的NLRP3的dTGN转位机制在伪狂犬病病毒（PRV）和脑心肌炎病毒（EMCV）感染中同样存在，提示其可能是病毒诱导炎症的通用途径。

机制揭秘 

1. Nsp2与NLRP3的相互作用： 

   - nsp2的TM结构域与NLRP3的NACHT结构域结合，增强NLRP3与IKKβ的招募。 

   - 共定位实验显示，nsp2与NLRP3在细胞质和dTGN区域高度共定位。 

2. IKKβ介导的转位与寡聚化： 

   - IKKβ通过其激酶结构域（KD）与NLRP3的NACHT和LRR结构域结合，驱动NLRP3向dTGN转位。 

   - dTGN的解体为NLRP3寡聚化提供平台，促进ASC聚合和Caspase-1激活。 

3. 炎症小体引发的下游炎症反应： 

   - 激活的炎症小体切割GSDMD引发细胞焦亡，并释放成熟IL-1β，导致炎症级联反应。

应用前景 

1. 靶向治疗策略： 

   - 抑制IKKβ或NLRP3的药物（如TPCA-1、MCC950）可能成为缓解PRRSV-2及其他病毒感染相关炎症的候选方案。 

   - 针对nsp2-TM结构域的抗体或抑制剂可阻断炎症小体激活，减轻病理损伤。 

2. 养殖业防控： 

   - 研究为开发新型疫苗或基因工程猪提供理论依据，通过调控NLRP3/IKKβ通路降低病毒致病性。 

3. 人类疾病参考： 

   - PRRSV-2诱导的炎症机制与SARS-CoV-2等病毒的“细胞因子风暴”具有相似性，为人类重症感染的治疗提供新视角。

论文信息 

   标题：PRRSV-2 nsp2 Ignites NLRP3 inflammasome through IKKβ-dependent dispersed trans-Golgi network translocation  

   期刊：PLOS Pathogens（IF 5.5） 

   DOI：10.1371/journal.ppat.1012915